24/05/2012 – GENETICA - "Pallottole molecolari" contro fibrosi cistica ed emofilia - Le "pallottole molecolari"sono a base di piccoli Rna - I test al Centro di ingegneria genetica Icgeb di Trieste per la sintesi delle proteine di Valentina Arcovio, http://www3.lastampa.it

Così come l'iniettore regola il flusso del carburante indispensabile per far camminare l'auto, anche i nostri geni usano una sorta di «iniettore cellulare», che regola la corretta produzione di proteine indispensabili per l’organismo. Solo che, quando questo iniettore, chiamato «splicing», non funziona più, ripararlo non è facile come fa il meccanico con l’auto. E' certamente più complicato, ma non impossibile. In uno studio finanziato da Telethon e dalla Fondazione italiana fibrosi cistica il Centro internazionale di ingegneria genetica e biotecnologie (Icgeb) di Trieste ha sviluppato particolari «pallottole molecolari», a base di piccoli Rna, mirate a risolvere questo difetto genetico, responsabile di tre gravi malattie: la fibrosi cistica, l'atrofia muscolare spinale (Sma) e l'emofilia. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista «Human Molecular Genetics».

Il team triestino, in collaborazione con l'Università di Ferrara, ha sperimentato in laboratorio queste speciali pallottole in grado di «riparare» l'«iniettore cellulare» deputato alla corretta sintesi delle proteine. «Dobbiamo pensare ai nostri geni - spiega Franco Pagani, responsabile del Laboratorio di Genetica Molecolare Umana dell'Icgeb e membro del comitato scientifico dell'Osservatorio Malattie Rare - come a una sequenza di informazioni discontinua: solo una porzione del suo contenuto va effettivamente tradotta in proteina. Quando un gene viene copiato in Rna messaggero, prima che questo faccia da stampo per la sintesi proteica alcune sue parti vengono rimosse da un macchinario cellulare specializzato: questa attività è appunto lo “splicing” ed è importante che avvenga con assoluta precisione». Nei pazienti affetti da alcune malattie genetiche rare ci può essere un difetto genetico che compromette la corretta rimozione dei pezzi dell'Rna messaggero, portando quindi alla produzione di una proteina difettosa.

«E' quello che succede - sottolinea l'esperto - in quasi il 99% dei casi di fibrosi cistica e in piccola percentuale anche nei casi di Sma ed emofilia». Da qui l'idea dei ricercatori di creare pallottole molecolari, mirate direttamente a correggere il difetto. «Per ripristinare un corretto “splicing” dei geni che risultano difettosi in queste malattie - spiega Mirko Pinotti, che ha coordinato il gruppo dell' Uniersità di Ferrara - abbiamo sfruttato dei piccoli Rna chiamati U1 snRNA che, opportunamente manipolati, sono capaci di appaiarsi in modo specifico al gene bersaglio e guidare correttamente il macchinario addetto allo “splicing”, evitando così che vengano rimosse porzioni che, invece, vanno mantenute nella proteina matura. Nel caso dell'emofilia i livelli di correzione raggiunti, se ottenuti nei pazienti, sarebbero abbondantemente sopra la soglia terapeutica». Per questa patologia specifica, poi, una nuova strategia potrebbe significare tanto, considerato che solo il 25% dei malati di emofilia del mondo, come denuncia la FedEmo, hanno accesso alle cure. Certo non siamo arrivati a una nuova cura miracolosa, ma i presupposti ci sono.

Il nuovo sistema, già brevettato, ha funzionato perfettamente sulle cellule, consentendo ai ricercatori di ripristinare i livelli sufficienti di proteina. Ma attenzione a non confondere questa strategia con la classica terapia genica. «Il sistema - sottolinea Pagani - ci permette di correggere il difetto genetico direttamente in loco, lasciando quindi il gene nel suo contesto e mantenendone così i naturali meccanismi di regolazione». Praticamente è come quando il meccanico ripara l'iniettore dell'auto senza cambiare tutto il motore.

Potenzialmente questo stesso sistema potrebbe essere utile anche a trattare malattie genetiche dovute a difetti in geni molto grossi e complessi. Inoltre, potrebbe consentire di trattare anche malattie a eredità dominante, dove il risultato del difetto genetico non è l'assenza di una proteina, ma la presenza di una proteina anomala dagli effetti tossici.

«Prossimo obiettivo - conclude Pagani - sarà perfezionare ulteriormente questa tecnica e verificarne l'efficacia anche nel modello animale di queste malattie veicolando i piccoli Rna in vettori virali. Potenzialmente sono tante le patologie di origine genetica dovute a problemi di “splicing”: la speranza è quindi mettere a punto una strategia non solo mirata ma anche ad ampio raggio d'azione».