TUMORE DEL COLLO DELL'UTERO: COSTI E BENEFICI DEL PROGETTO DI PREVENZIONE - Vaccinazione anti Papilloma - Quanto protegge davvero? - Roberta Villa - 17 settembre 2012 - http://www.corriere.it/

Il prezzo di ogni dose è di 150-170 euro. Uno studio suggerisce che potrebbero bastare 1-2 dosi, invece delle 3 ora richieste

MILANO - Marc Sprenger, direttore del Centro Europeo per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie, risponde con un ricordo personale alle obiezioni sull'utilità della vaccinazione anti papilloma virus (Hpv, cioè Human papilloma virus) il cui scopo è quello di prevenire un tumore, come quello del collo dell'utero, che, almeno nei Paesi ricchi, sembra già sotto controllo grazie al Pap test: «Una mia amica ha lasciato tre figli piccoli per questa malattia che ogni anno fa circa 15 mila vittime in Europa. Possiamo impedirlo e dobbiamo farlo».

LA GUIDA - Occasione dell'intervista è l'aggiornamento della Guida alla vaccinazione contro l'Hpv, che l'istituzione europea ha pubblicato in questi giorni, con due obiettivi: fotografare i tassi di copertura vaccinale nei Paesi dell'Unione Europea che l'hanno introdotta e fare il punto sugli studi pubblicati dopo l'edizione del 2008 della guida, per capire se e quanto possano cambiare le politiche adottate fino ad ora. Per esempio, uno studio pubblicato l'anno scorso sul Journal of the National Cancer Institute, suggerisce che potrebbero bastare anche 1-2 dosi, invece delle 3 ora richieste. «È presto per dirlo - prosegue l'epidemiologo olandese -, ma se questa indicazione sarà confermata si potrebbero ridurre l'impegno e i costi del programma, favorendone la diffusione». Quando si parla di vaccino anti Hpv i costi, infatti, pesano sulla bilancia delle decisioni. Il prezzo di ogni dose in farmacia è di 150-170 euro, da moltiplicare per 3 somministrazioni e per circa 280 mila ragazzine solo in Italia. Il totale per il nostro Paese, anche tenendo conto degli sconti che le Regioni riescono a ottenere, è di circa 80 milioni, che non sostituiscono, ma si aggiungono a quelli per il Pap test.

CONTROLLI - «Con questi soldi si potrebbero potenziare i consultori e invitare più donne a sottoporsi allo screening - commenta l'epidemiologo Michele Grandolfo -. E questo, se ben condotto, basterebbe da solo a risolvere il problema, perché può ridurre l'incidenza del tumore di oltre il 90 per cento». Va detto che dei controlli non si può comunque fare a meno, perché la vaccinazione protegge in maniera molto efficace, ma solo dai virus responsabili del 70% dei casi di tumore. «Presentare la vaccinazione come "la" soluzione rischia di far sentire le ragazze falsamente protette, e disincentivare il ricorso al Pap test e al preservativo, che protegge anche da tutte le altre infezioni sessualmente trasmesse» sostiene l'epidemiologo. «Il preservativo è importantissimo, ma in questo caso non basta, perché l'infezione si può trasmettere anche dalle zone non protette» ribatte Sprenger. «Il programma di screening col Pap test resta fondamentale, - interviene Silvia Declich, del Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute dell'Istituto Superiore di Sanità - ma individua le lesioni quando già ci sono, e comporta quindi i costi e i disagi di doverle rimuovere. Con la vaccinazione, invece, si evita a priori la loro formazione».

RICHIAMO - La protezione conferita dal vaccino è dimostrata finora solo nei confronti delle lesioni precancerose e tende a ridursi nel tempo, soprattutto per il vaccino tetravalente, che è però l'unico molto efficace sui condilomi» chiosa però Nicola Magrini, responsabile del Centro collaborativo OMS sulla sintesi delle evidenze e l'elaborazione di linee guida dell'Agenzia sanitaria Regionale dell'Emilia Romagna. Occorrerà allora un ulteriore richiamo, magari a 10 anni dal primo ciclo vaccinale? «Ancora non possiamo dirlo - risponde Sprenger -. Questo è uno dei punti che andrà chiarito nei prossimi anni». E potrà incidere sui costi, il cui rapporto con i benefici, secondo le istituzioni, è comunque favorevole. L'Italia ha introdotto la vaccinazione gratuita nel 2008 per tutte le ragazze nel dodicesimo anno di età (offerta che in alcune Regioni è oggi estesa anche alle più grandi). Pur avendo iniziato più tardi, Gran Bretagna e Portogallo hanno già raggiunto la soglia dell'80% di copertura, mentre l'Italia non si avvicina ancora all'obiettivo auspicato di proteggere il 95% della popolazione «bersaglio».

POPOLAZIONE - «Nel 2011 abbiamo raggiunto il 65% delle undicenni, valore intermedio rispetto alla media europea, ma su cui occorre ancora lavorare» sottolinea Declich. «Bisognerebbe anche capire però non solo quante, ma anche quali ragazze vengono vaccinate - aggiunge Simona Di Mario, pediatra del Centro di documentazione sulla salute perinatale e riproduttiva SaPeRiDoc -. Se, come è prevedibile, sono soprattutto quelle appartenenti a famiglie più avvantaggiate socio-culturalmente, che sono quelle che in genere assumono comportamenti meno a rischio e che con ogni probabilità, una volta cresciute, si sottoporranno regolarmente al Pap test, non incideremo in modo significativo sui circa 3.500 casi di malattia che ancora ogni anno si verificano in Italia, né sul numero dei decessi, che si concentrano soprattutto, anche se non solo, nelle fasce più svantaggiate della popolazione».

MONITORAGGIO - Per capirne di più e per verificare se i diversi risultati ottenuti nelle varie regioni si associano a schemi organizzativi o di comunicazione differenti, l'Istituto Superiore di Sanità ha in corso un progetto chiamato Valore, nell'ambito del quale si stanno anche esaminando le risposte agli oltre 14 mila questionari inviati alle famiglie che non hanno fatto vaccinare le figlie. Secondo una ricerca pubblicata dalla rivista Pediatrics le ragioni di questa scelta sono soprattutto la scarsa conoscenza del vaccino, l'idea che non serva e la convinzione che sia prematuro pensare alla futura vita sessuale delle bambine. Altri temono che la vaccinazione possa indurre atteggiamenti più disinvolti e comportamenti a rischio. Tutti gli esperti, anche i più scettici sull'opportunità della campagna di vaccinazione di massa, sono almeno unanimi su un punto: l'analisi di 7 studi che in totale hanno seguito più di 44 mila ragazze vaccinate ha confermato la sicurezza delle iniezioni. Su questo i genitori possono stare tranquilli.

Vaccino anti Papilloma, le risposte alle domande più frequenti dei genitori - Nella maggior parte dei casi a livello genitale l'infezione non provoca disturbi e regredisce spontaneamente - Roberta Villa - 17 settembre 2012 - http://www.corriere.it

Che cos'è l'Hpv o Papilloma virus?

«Quella dei Papillomavirus è una famiglia che comprende più di 150 diversi genotipi di virus - risponde Mario Rassu, dell'Associazione Microbiologi Clinici Italiani e primario di microbiologia all'Ospedale San Bortolo di Vicenza -. Ne fanno parte anche gli agenti responsabili delle comune verruche, mentre quelli che possono colpire l'apparato genitale sono circa 25».

Chi può contrarre l'Hpv?

Dal 50 all'80% di coloro che hanno una vita sessuale, uomini e donne, prima o poi vengono a contatto con questi virus. Non occorre un rapporto sessuale completo. «Le probabilità di contagio aumentano tra i giovani sotto i 30 anni, quanto più precoce è il primo rapporto e quanto maggiore è il numero dei partner, se il partner ha condilomi genitali o altre malattie sessualmente trasmesse» precisa Rassu.

Quali disturbi provoca l'infezione genitale da Hpv?

Nella maggior parte dei casi a livello genitale passa inosservata, non provoca disturbi e regredisce spontaneamente nel giro di tre - sei mesi. Solo in una minima percentuale di casi alcuni tipi, detti a basso rischio, tra cui i più frequenti sono i tipi 6 e 11, possono provocare i cosiddetti condilomi acuminati, o condilomi anogenitali, volgarmente chiamati creste di gallo, cioè escrescenze del tutto benigne visibili a livello del l'apparato genitale. In una percentuale ancora inferiore i virus detti ad alto rischio (i tipi 16 e 18), se localizzati a livello del collo dell'utero, quando persistono per diversi anni, possono provocare lesioni precancerose (displasie, o CIN, cioè neoplasia cervicale intraepiteliale, o SIL, cioè lesione intraepiteliale squamosa). Queste, a loro volta, per lo più regrediscono spontaneamente ma, nel giro di anni, possono evolversi, se non trattate, verso un vero e proprio carcinoma della cervice uterina.

Come si trattano i condilomi anogenitali?

Nel 70-90% dei casi le difese dell'organismo riescono a eliminare il virus, per cui l'infezione guarisce spontaneamente. «In caso contrario si possono usare creme e gel antivirali, o trattamenti medici» dice Rassu. I più comuni sono quelli con il freddo (crioterapia), con acido tricloroacetico, elettrocauterizzazione, con laserterapia o rimozione chirurgica.

Che cosa fare se con il Pap test emergono lesioni compatibili con un'infezione da Hpv?

«Va effettuata una tipizzazione per capire se si tratta di virus a basso o alto rischio - dice Rassu -. Anche in quest'ultimo caso, tuttavia, non occorre intervenire subito, data la tendenza di queste lesioni a regredire spontaneamente, ma in genere si fa un controllo a distanza di sei mesi. Se l'infezione persiste si effettuano ulteriori esami, la colposcopia e la biopsia ed eventualmente si asporta la lesione col laser o con un intervento (conizzazione), che toglie la parte del collo dell'utero a rischio. L'intervento non compromette vita sessuale o la possibilità di gravidanza».

Che cos'è il vaccino contro l'Hpv?

Ci sono attualmente in Europa due vaccini, uno contro i due tipi del virus Hpv responsabili del 70% dei tumori (16 e 18), detto bivalente, e un altro che, oltre a questi, comprende anche i due tipi più spesso responsabili di condilomi benigni (6 e 11), detto tetravalente. «Entrambi sono costituiti dall'involucro esterno del virus privato del suo Dna, - puntualizza il microbiologo - per cui non possono ricombinarsi e indurre l'infezione».

Ci sono differenze tra i due vaccini?

I due vaccini sono diversi per il numero di virus contro cui inducono una risposta da parte del sistema immunitario, e per la differente sostanza adiuvante utilizzata per potenziare questa risposta. Il quadrivalente contiene alluminio; il bivalente squalene, la stessa sostanza utilizzata per il vaccino contro la pandemia da virus influenzale A/H1N1. «Dagli ultimi dati emerge che il bivalente potrebbe essere più efficace nella prevenzione delle lesioni precancerose rispetto al tetravalente, che però è l'unico dei due che protegge dai condilomi» afferma Nicola Magrini, responsabile del Centro collaborativo OMS sulla sintesi delle evidenze e l'elaborazione di linee guida dell'Agenzia sanitaria Regionale dell'Emilia Romagna. «Sulla scelta dell'uno o dell'altro prodotto da somministrare nei programmi vaccinali, comunque, le Regioni decidono autonomamente» precisa Silvia Declich, dell'Istituto Superiore di Sanità. Per questo l'offerta cambia a seconda del luogo di residenza e, se si desidera un vaccino diverso da quello offerto gratuitamente, occorre comprarlo in farmacia.

Come viene somministrato il vaccino?

La vaccinazione richiede 3 iniezioni intramuscolari nel giro di 6 mesi e questo è un ostacolo al raggiungimento di un alto livello di copertura. Dati recenti tuttavia suggeriscono che anche 1 o 2 somministrazioni potrebbero bastare, per cui è possibile che in futuro lo schema venga semplificato.

Perché si fa la vaccinazione?

Scopo principale è la prevenzione dal tumore della cervice uterina, ma si ritiene che l'immunizzazione possa proteggere anche da altre forme di cancro legate al Papilloma virus, localizzate a livello del l'ano o dell'orofaringe. Il vaccino tetravalente protegge anche dai condilomi genitali.

Che cos'è il tumore della cervice uterina?

Il tumore della cervice uterina, o del collo dell'utero, colpisce l'estremità inferiore dell'organo, quella rivolta verso la vagina. È diverso quindi dal tumore dell'endometrio che si sviluppa sulla parete interna dell'organo e che oggi è molto più frequente di quello della cervice. Quest'ultimo era invece il più comune tumore femminile prima dell'introduzione del Pap test ed è ancora la seconda causa di morte per cancro nei Paesi in via di sviluppo.

Qual è il rapporto tra infezione e tumore?

Solo in una minoranza delle persone contagiate, l'HPV provoca lesioni persistenti, e una quota ancora inferiore di queste negli anni sviluppa un tumore. Viceversa, praticamente nella totalità dei tumori della cervice uterina è dimostrata la presenza del virus: «Nel 70% dei casi nei Paesi occidentali si tratta dei tipi 16 e 18, contro cui sono rivolti i vaccini, ma in altre parti del mondo, come in Africa e America Latina, le percentuali possono essere diverse» dice Rassu. Un dato di cui tenere conto, data la composizione sempre più multietnica della popolazione, e che potrebbe cambiare nel tempo. «Anche perché la vaccinazione di massa contro questi due ceppi virali potrebbe selezionare gli altri, attualmente meno comuni» precisa l'epidemiologo Michele Grandolfo.

Il vaccino è efficace?

Gli esperti non concordano tutti sul fatto che i due vaccini abbiano la stessa efficacia nel prevenire il tumore, o, per essere più precisi, le lesioni precancerose, dal momento che, visto il lungo tempo necessario per il loro lento sviluppo, un calo dei tumori veri e propri si potrà dimostrare solo tra decine di anni. In generale però si può dire che la vaccinazione, nei primi sei-sette anni, ha un'efficacia superiore al 90% nel proteggere dall'infezione da parte dei virus contro cui è diretta, cioè il 16 e il 18 e nel prevenire le lesioni precancerose da questi provocate, a loro volta responsabili del 70 % circa dei tumori. Alcuni dati pubblicati recentemente su Lancet Oncology suggeriscono che la protezione si potrebbe anche estendere per affinità ad altri tipi virali, ma il dato dovrà essere confermato.

Quanto dura la protezione del vaccino?

Ancora non si può dire con certezza, ma si prevede che dopo 7-8 anni l'efficacia vada calando fino a svanire. «Di questo occorre tener conto, quando si quantifica l'efficacia del provvedimento» puntualizza Magrini.

Il vaccino è sicuro?

L'analisi dei dati relativi a sette studi condotti su più di 44 mila donne ha confermato che il prodotto è innocuo e non provoca reazioni avverse rilevanti: oltre alle reazioni locali si possono verificare tutt'al più, in rari casi, svenimenti dopo la somministrazione, mentre per le sporadiche segnalazioni di eventi più gravi verificatisi nei giorni successivi alla vaccinazione non ci sono prove che questa ne sia stata la causa.

Il vaccino è economico?

No, è costoso, perciò il suo prezzo va soppesato con il beneficio atteso, nel consigliarlo come provvedimento garantito dalla sanità pubblica.

A chi è consigliata la vaccinazione?

In Italia la vaccinazione è raccomandata a tutte le ragazze nel corso dell'undicesimo anno di età, quando si presuppone non siano ancora attive dal punto di vista sessuale. La vaccinazione perde infatti di efficacia se effettuata dopo che l'organismo è venuto a contatto con il virus. Per questo non si ritiene opportuno rimandare la sua esecuzioni più avanti nel tempo oppure consigliarlo alle donne adulte.

Con la vaccinazione si può evitare il Pap test?

No, proprio perché non tutti i tumori dipendono dai genotipi contro cui ci si vaccina e anche perché non sappiamo ancora per quanto tempo dura la protezione della profilassi vaccinica. «Soltanto se i risultati del Pap test nei prossimi decenni mostreranno un calo nelle diagnosi di tumore si potrà poi dimostrare l'efficacia del programma vaccinale» precisa Grandolfo.

Una volta vaccinati si può evitare il preservativo in corso di rapporti occasionali?

No, assolutamente, per il rischio di contrarre altre infezioni sessualmente trasmesse e i ceppi di Hpv contro cui il vaccino non protegge. L'impiego del preservativo protegge dall'infezione se impiegato fin dall'inizio del rapporto sessuale, ma solo parzialmente se utilizzato dopo l'inizio del rapporto stesso.

Europa: Tornano le malattie infettive?

MEDICINA/ Scoperto il "nemico" delle infezioni batteriche di Alessia Losa, venerdì 18 novembre 2011, http://www.ilsussidiario.net

Una nuova informazione è stata aggiunta alla comprensione del complicato meccanismo di risposta immunitaria innata, adottato dai mammiferi per impedire l’attacco dei batteri patogeni Gram negativi; con interessanti nuove prospettive per la cura della sepsi. La collaborazione di un gruppo di ricerca italiano dell’Università degli Studi di Milano Bicocca con due gruppi di ricerca americani, uno di Harvard Medical School and Division Gastroenterology Children’s Hospital di Boston e l’altro dell’Università di Berkeley (California) ha portato alla scoperta che il Cd14, un recettore di riconoscimento localizzato sulla membrana plasmatica dei macrofagi (cellule coinvolte nell’immunità innata), “è richiesto nel processo di endocitosi del recettore di membrana plasmatica Tlr4”. L’endocitosi è il processo mediante il quale la cellula “internalizza” molecole presenti nello spazio extracellulare; mentre il Tlr4 è un recettore di tipo toll-like responsabile del riconoscimento di alcuni agenti patogeni.

L’internalizzazione del Tlr4 nella cellula è proprio la risposta dei macrofagi al riconoscimento e all’interazione di un batterio patogeno con i lipopolisaccaridi (Lps), molecole localizzate sulla membrana più esterna dei batteri Gram negativi. L’interazione, tra la cellula ospite e il patogeno, innesca nel primo una risposta di difesa immunitaria innata con la finalità di bloccare l’attacco dell’agente patogeno. L’annuncio della scoperta è stato dato la scorsa settimana dalla rivista Cell che ha pubblicato un articolo (Ivan Zanoni et al.) riguardante il meccanismo di endocitosi di Tlr4.

Quello che si sapeva finora era che quando Tlr4 lega Lps, veicolato da Cd14, dalla membrana plasmatica parte il primo segnale di trasduzione, mediato da due proteine adattatrici: Tirap, determinante la compartimentazione, e la proteina MyD88 coinvolta nell’invio del segnale. Queste due proteine inducono l’espressione di citochine, che a loro volta innescano una risposta infiammatoria. Il tutto è seguito dalla internalizzazione di Tlr4 nella cellula, che attiva la seconda via di trasduzione del segnale attraverso gli adattatori Tram e Trif. Questi ultimi agiscono sul fattore di trascrizione Irf3 (Factor Interferon Regulatory), che a sua volta regola l’espressione dell’interferone di tipo I (Ifn = Type I Interferon). L’espressione di quest’ultimo richiede l’endocitosi di Tlr4, ma finora non si conoscevano ancora proteine implicate nella regolazione di tale processo. Nell’articolo di Zanoni il Cd14 è stato individuato come la proteina che regola proprio l’endocitosi di Tlr4.

Sulla natura e la funzione di Cd14 era già noto che fosse una proteina di membrana, presente sulla superficie di molte cellule esprimenti Tlr4, ma non solo, e che fosse il primo recettore di riconoscimento che legava direttamente l’Lps. Il Cd14, inoltre, veicola Lps al complesso proteico formato da Tlr4-Md2, che innesca la trasduzione del segnale. Un’altra fondamentale funzione di Cd14 è controllare la produzione di particolari proteine, i già citati interferoni Ifn in grado di ostacolare l’infezione dei batteri Gram negativi come Escherichia coli. Gli esperimenti di citometria di flusso condotti su macrofagi del midollo osseo di topo e su cellule dendritiche descritti nell’articolo, confermano il ruolo di controllo di Cd14 sul fenomeno endocitotico di Tlr4 e la sua specifica azione sull’espressione di Ifn.

Concludendo, possiamo dire che l’azione di Cd14 è necessaria durante le diverse fasi della attivazione di Tlr4: infatti non solo facilita il riconoscimento di Lps da parte di Tlr4, ma è anche fondamentale nel trasferimento del complesso Tlr4-Lps dalla superficie all’interno della cellula del sistema immunitario innato; tale trasferimento è determinante per la produzione di interferoni. La scoperta è importante poiché in futuro permetterà di bloccare risposte immunitarie incontrollate, dovute alla presenza di alte dosi di Lps nel sangue, come quelle che si manifestano in alcune forme di sepsi.

In questo caso, l’eccessiva produzione di interferoni debilita l’ospite in modo deleterio. Non bisogna dimenticare che la sepsi è ancora oggi causa dell’alto tasso di mortalità nei reparti di terapia intensiva. Con le nuove conoscenze si potrà quindi pensare di creare molecole specifiche in grado di bloccare Cd14, impedendo così la produzione di interferoni, principale causa dello shock settico.

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