LE STAMINALI DEL CORDONE OMBELICALE BLOCCANO IL CANCRO AL SENO di Paolo De Lillo

ZI11103018 - 30/10/2011

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La terapia del cancro rappresenta uno dei settori della ricerca in cui le staminali del cordone ombelicale umano già in passato avevano portato ad importanti risultati dalle leucemie ai linfomi, dal glioma al mieloma. Però ultimamente le ricerche coronate da successo si susseguono l' una all' altra; sono diventate numerosissime: neoplasie dei polmoni e dei bronchi, pancreas, carcinoma della cervice uterina, melanoma, metastasi, tumori delle ovaie, della prostata e del seno.

Riguardo quest'ultima malattia la prima sperimentazione di grande rilievo è apparsa su numero di Marzo 2009 della rivista scientifica Cancer Research. E' stata realizzata dal Dottor Chanran Ganta con la sua equipe del Departments of Anatomy and Physiology and Diagnostic Medicine/Pathobiology, nel College of Veterinary Medicine, presso la Kansas State University, a Manhattan (USA), un ateneo che si sta rapidamente specializzando nelle terapie cellulari contro il cancro con l' uso dellestaminali del cordone ombelicale. Questi scienziati sono riusciti a bloccare completamente la crescita del carcinoma mammario in animali da esperimento, senza che si presentassero recidive o metastasi a breve termine.

Il cancro del seno rappresenta il tumore più diffuso in assoluto nella donna tra quelli invasivi, raggiungendo la percentuale del 22,9% di tutte le neoplasie femminili, con maggior incidenza in Europa e, soprattutto Nord America. Nonostante i grandi passi in avanti nella diagnosi precoce, nel 2008 ha causato la morte di 458.500 persone: il 13,7% dei decessi dovuti al cancro nelle donne.1 Inoltre si pensa vi siano quasi 20.000 casi all' anno anche nei maschi.2

Tra i molti fattori di rischio vi sono il non aver avuto figli, alti livelli ormonali, l' obesità dopo la menopausa, il fumo, il non aver allattato, una storia famigliare in parenti di Io grado, l' uso anche moderato di alcool, una dieta ricca di grassi e povera di iodio, alterazioni endocrine, il livello economico elevato, la terapia ormonale sostitutiva, il menarca sotto i 12 anni e le radiazioni.3

Già da alcuni anni è stato scoperto che le staminali cordonali hanno la predisposizione a raggiungere in modo preferenziale i siti di neoplasie. I segnali più significativi, che innescano questa facoltà, sono dello stesso tipo di quelli che permettono l' attivazione delle cellule difensive dell' organismo affetto da un tumore. Alcuni ricercatori hanno pubblicato studi, i quali dimostrano che staminali geneticamente modificate riescono a trasportare in modo efficace proteine con capacità terapeutiche nelle regioni colpite da infiammazione o dal cancro.4 Ugualmente le cellule mesenchimali della gelatina di Wharton, anch'esse ottenute dal cordone ombelicale, hanno manifestato questa importante caratteristica. Quando queste staminali cordonali sono state modificate geneticamente, in modo da secernere una citochina, l' interferone INF- beta, e sono state infuse per via endovenosa, hanno potuto inibire il carcinoma metastatico della mammella in un modello murino.5

In questa sperimentazione gli scienziati americani volevano inizialmente utilizzare le staminali mesenchimali del cordone ombelicale contro il carcinoma del seno, proprio sfruttando tale prerogativa. Tuttavia, per avere un ulteriore gruppo di controllo, in una fase preliminare, hanno adoperato le staminali cordonali non modificate geneticamente su modelli tumorali sia in vitro, che in vivo. Con loro grande sorpresa esse hanno dimostrato un forte effetto anti-neoplastico anche senza miglioramenti artificiali del patrimonio genetico.6

In due gruppi diversi il trapianto è stato effettuato sia per via intra-tumorale, sia per iniezione. Le staminali del cordone ombelicale umano si sono indirizzate selettivamente verso l'adenocarcinoma mammario dal 4° giorno e sono state rilevate, con un' elevata concentrazione, nelle immediate vicinanze del tessuto tumorale oppure al suo interno.

Questa importante caratteristica era già stata evidenziata in diversi studi precedenti.7 Sembra essere mediata da chemochine e fattori di crescita8, secreti dal carcinoma o dallo stroma, il tessuto di sostegno ad esso associato.9

Hanno attenuato la crescita dell' adenocarcinoma in modo significativo dal giorno 14 in poi. A seguito di ciò si è determinata una forte riduzione di volume e di peso della massa neoplastica.

Nessuna staminale cordonale è risultata presente in altri organi, come reni, fegato, polmoni o milza fin dal quarto giorno.

Per di più il Dottor Ganta ha riscontrato una maggiore inibizione del carcinoma dose dipendente nei soggetti infusi per via intra-tumorale con 1x106staminali del cordone ombelicale, rispetto a quelli trattati con 0.5x106. Ciò ha riguardato sia le dimensioni, che il peso.

Le neoplasie sono regredite in misura sempre maggiore, fino a non risultare più palpabili dal 34° giorno nei ratti trapiantati attraverso infusione endovenosa e dal 38°, in quelli per cui è stato usato il metodo intra-tumorale.

Da un punto di vista istopatologico gli adenocarcinomi dei soggetti non trasfusi contengonouno strato molto sottile di tessuto di granulazione, un piccolo numero di linfociti, alcuni macrofagi e neutrofili, mamolte cellule tumorali anaplastiche, che hanno perso le loro caratteristiche specifiche di forma, organizzazione e differenziazione funzionale. Invece in ambedue i gruppi, che hanno ricevuto le staminali cordonali, sono state individuate poche isole di cellule neoplastiche con un fitto tessuto di granulazione, infiltrato da un numero di linfociti moderato o elevato, spesso mescolati con le plasmacellule.6

Nella sperimentazione degli scienziati americani le staminali mesenchimali del cordone ombelicale inibiscono sia la crescita dipendente dal contatto cellulare dell' adenocarcinoma, sia quella indipendente.

I ricercatori della Kansas State University hanno verificato l' eventuale formazione di recidive a distanza di tempo. Anche in questo caso i risultati sono promettenti: non si è riscontrato alcun segno del possibile ripetersi della malattia nei cento giorni successivi. Certo, sarebbe molto importante continuare la sperimentazione ed iniziarne delle altre per accertasi che la patologia non si ripresenti anche dopo intervalli di tempo molto più lunghi: ciò darebbe un rilievo ancora più eccezionale alle scoperte ottenute.

In vitro, poste nello stesso terreno di coltura tridimensionale con agar soffice, le staminali del cordone ombelicale inibiscono il numero di colonie, che si formano dalle cellule carcinomatose, in modo davvero consistente, a differenza di altri tipi cellulari usati come controllo. Lo stesso avviene in modo significativo per la crescita delle colonie, se il medium è influenzato dalla presenza precedente delle staminali cordonali o se si attua una co-coltura di queste con le cellule tumorali. In esse viene attivata intensamente l' apoptosi, la morte programmata della cellula, meccanismo naturale di autodistruzione, che mette in atto in risposta a specifici stimoli esterni: funge da barriera alla proliferazione neoplastica.

Secondo il Dottor Ganta la capacità di eliminare completamente l' adenocarcinoma mammario con staminali cordonali non modificate geneticamente è un ulteriore e specifico vantaggio, perché qualsiasi manipolazione dei cromosomi, che costringa le cellule ad esprimere un carattere esogeno, sarebbe in grado di alterarne in qualche modo il comportamento e le risposte. Ciò, almeno potenzialmente, potrebbe renderle meno sicure per i trapianti, soprattutto se fossero necessari numerosi cambiamenti di geni.6La sua scoperta sarebbe in accordo con una recente ricerca, in cui si osserva che staminali mesenchimali umane non modificate riescono a ridurre il sarcoma di Kaposi del 50% in vivo, anche se in questa sperimentazione le cellule sono state somministrate in elevate quantità e non hanno completamente eradicato i tumori, a differenza delle staminali cordonali.10

Il risultato antitumorale mostrato nello studio della Kansas State University può essere dovuto all'effetto combinato di una potente azione anti-proliferativa e di un' attività a favore dell' apoptosi, mediate dalle staminali del cordone ombelicale. Ciò porta alla completa eliminazione di tutte le cellule neoplastiche, tanto che negli animali da esperimento non risultano recidive dell' adenocarcinoma, almeno a breve termine.

Inoltre gli scienziati americani hanno raccolto prove di una forte componente indipendente da meccanismi immunitari nell' effetto anti-tumorale contro il cancro del seno manifestato dalle staminali del cordone ombelicale. Dovrebbero produrre fattori diffusibili, molecole relativamente stabili e di piccole dimensioni, poiché riescono ad inibire intensamente la crescita di colonie, formate dalle cellule neoplastiche, anche quando non vengono direttamente a contatto con esse, ma sono state solamente, in tempi diversi, nello stesso terreno di coltura. Questa conclusione è confermata anche dalla intensa efficacia delle staminali cordonali quando sono inserite nello stesso medium con le cellule tumorali, nonostante che queste ultime siano molto più numerose: il semplice contatto staminale-cellula non sarebbe sicuramente sufficiente.6

Un ruolo rilevante potrebbe averlo la secrezione di consistenti quantità di citochine, già evidenziate da altri ricercatori.11 La riduzione della crescita cellula-dipendente sarebbe dovuta, almeno in parte alla ridotta fosforilazione dell' Akt, la Protein Chinasi B, caratterizzata da un' azione favorente l' angiogenesi o la proliferazione cellulare neoplastica, oltre che inibente l' apoptosi, e delle ERK1 e 2, le Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinases, che influenzano la proliferazione e la differenziazione, attivate da fattori di crescita e sostanze che inducono le neoplasie. Importante dovrebbe essere anche la diminuzione della procaspasi-3 e l' aumento della caspasi-3 scissa, enzima proteolitico endo-cellulare, fondamentale per l' apoptosi.

Le nuove ricerche in corso da parte della Kansas State University sono dirette verso un ulteriore chiarimento dei meccanismi che possono essere coinvolti nell' efficace soppressione dell' adenocarcinoma della mammella da parte delle staminali cordonali, compresa una potenziale modulazione del sistema immunitario nell' ospite.6

Esse possono essere raccolte in elevato numero, in un breve intervallo di tempo, senza metodiche invasive, non presentano problematiche etiche, né problemi di sicurezza per cancerogenicità o frequenti rischi di rigetto immunitario, se autologhe.

Ancora una volta si sono dimostrate estremamente valide alivello terapeutico contro una malattia molto grave e diffusa e hanno contribuito a importanti progressi per la terapia cellulare.5

1) "World Cancer Report". International Agency for Research on Cancer. 2008.

2) "Male Breast Cancer Causes, Risk Factors for Men, Symptoms and Treatment on". Medicinenet.com.

3) Breast Cancer Risk Factors – Breastcancer.org

4) Rachakatla RS, Marini F, Weiss ML, et al. Development of human umbilical cord matrix stem cell-based gene therapy for experimental lung tumors. Cancer Gene Ther 2007; 14: 828–35.

5) Mitchell KE, Weiss ML, Mitchell BM, et al. Matrix cells from Wharton's jelly form neurons and glia. Stem Cells 2003; 21: 50–60.

6) Ganta C, Chiyo D, Ayuzawa R, Rachakatla R, Pyle M, Andrews G, Weiss M, Tamura M, Troyer D. - Rat umbilical cord stem cells completely abolish rat mammary carcinomas with no evidence of metastasis or recurrence 100 days post-tumor cell inoculation. - Cancer Res. 2009 Mar 1;69(5):1815-20. Epub 2009 Feb 24

7) Aboody KS, Najbauer J, Danks MK, et al. Stem and progenitor cell-mediated tumor selective gene therapy. Gene Ther 2008; 15: 739–52.

8) Muller A, Homey B, Soto H, et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature 2001; 410: 50–6.

9) Arbab AS, Janic B, Knight RA, et al. Detection of migration of locally implanted AC133+ stem cells by cellular magnetic resonance imaging with histological findings. FASEB J 2008; 22: 3234–46.

10 ) Khakoo AY, Pati S, Anderson SA, et al. Human mesenchymal stem cells exert potent antitumorigenic effects in a model of Kaposi's sarcoma. J Exp Med 2006; 203: 1235–47.

11 ) Friedman R, Betancur M, Boissel L, et al. Umbilical cord mesenchymal stem cells: adjuvants for human cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 3: 1477–86.